m6A通过靶向Naïve CD4,哮喘患者的CD4+T细胞的STAT1磷酸化信号通路受损

中山医院呼吸科陈智鸿医师作为第一作者、白春学教授和金美玲教授为共同作者的论文《IL-27介导的CD4+T细胞分化抑制的耐受是由于IL-4作用下STAT1磷酸化障碍引起》,于2013年10月发表在美国过敏哮喘和免疫学会的官方杂志《临床过敏和免疫学杂志》上。研究者在前人的基础上进一步阐述了哮喘患者对多效性细胞因子IL-27诱导Th2抑制出现耐受的新机制,并提出了解决办法及研究前景。

BioArt按:m6A
(N6-methyladenosine,6-甲基腺苷酸)是真核生物mRNA中最常见的一种甲基化修饰,芝加哥大学何川教授首次证明m6A修饰可以被动态调控,暗示其可能具有重要的生理功能。过去五年大量的实验表明,与DNA以及组蛋白的表观遗传修饰系统类似,m6A
RNA表观遗传修饰系统也包括甲基转移酶、去甲基化酶以及识别酶。此外,m6A修饰还参与调控mRNA代谢的全过程,特别是调控了mRNA的稳定性并且能够决定干细胞的分化。Nature杂志最近半年还连续发文报道了m6A
RNA修饰在斑马鱼和果蝇体内的功能。辅助性T细胞是人体内重要的一类免疫细胞,在人体免疫监视和免疫防御过程中发挥重要作用。

科学家发现治疗过敏性哮喘重要药物靶点

据悉,《临床过敏和免疫学杂志》在世界临床过敏期刊排名第一,在免疫期刊排名第七,影响因子为12.04分。

辅助性T细胞在不同的微环境作用下分化为不同的效应亚群,m6A是否参与调控辅助性T细胞的亚群分化和功能并不清楚。8月9日,Nature杂志在线发表了来自耶鲁大学Richard
A. Flavell教授实验室和暨南大学尹芝南教授实验室合作的题为“m6A mRNA
methylation controls T cell homeostasis by targeting IL-7/STAT5/SOCS
pathway”的最新研究论文, 首次报道了m6A
mRNA修饰在哺乳动物免疫细胞中的生理功能。

过敏性哮喘已经成为一种严重危害公众健康的慢性疾病。目前,全世界约有一亿哮喘患者。近年来,研究发现辅助性T细胞及其分泌的IL-9在过敏性哮喘中发挥非常重要的作用。日前,中科院动物所赵勇团队及其合作者在治疗过敏性哮喘的重要药物靶点研究取得进展,相关成果发布于《变态反应与临床免疫学杂志》。

IL-27为IL-12家族的成员之一,它能诱导幼稚T淋巴细胞向Th1分化,能诱导Tr1细胞;同时它可以抑制Th2及Th17分化。在呼吸科主任白春学教授以及金美玲教授的指导下,陈智鸿医师等研究团队发现IL-27的确可抑制正常人外周血CD4+T淋巴细胞的Th2分化,但哮喘患者对IL-27的抑制作用产生耐受。深入研究后发现分化环境(如高IL-4浓度,高CD3抗体浓度)、或哮喘患者基因变化导致了对IL-27的继发耐受。STAT1基因敲除鼠、IFN-γ基因敲除鼠的实验表明IL-27是通过STAT1发挥信号转导作用,而不是IFN-γ。人外周血CD4+
T细胞若置于高浓度IL-4诱导环境,或者反复接受IL-4刺激,均可诱导STAT1(signal
transducer and activator of transcription
1)的磷酸化障碍。STAT1是Th1分化重要细胞内信号转导分子,其功能受抑后,使得更易向Th2倾斜。另外,作者还筛查了哮喘患者的SOCS基因(Suppressor
of cytokine
signaling,SOCS)家族的1-7的表达水平,发现哮喘患者SOCS3明显增高,通过SiRNA特异性抑制SOCS3的表达后可以逆转STAT1的信号受抑,且部分恢复IL-27的功能。

该项研究发现,m6A通过靶向Naïve CD4
T细胞中IL-7/STAT5/SOCS信号通路中的信号分子mRNA来调控Naïve CD4
T细胞的分化,从而维持免疫系统的动态平衡。METTL3作为重要的甲基转移酶调控m6A
RNA甲基化修饰,在CD4 T细胞中特异性敲除Mettl3基因,Naïve CD4
T细胞的分化受阻,从而抑制了T细胞过继转输诱导的肠炎模型中肠炎的发生。该项研究首次揭示了体内m6A甲基化修饰在T细胞介导的肠炎中的生理功能,为T细胞体内稳态和信号依赖的mRNA的降解提供了新的分子机制。鉴于该工作的重要意义,BioArt特别邀请了上海市免疫研究所的资深研究员李斌老师对该工作进行点评,以飨读者!

赵勇团队近些年一系列实验研究发现,丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶野生型P53诱导的磷酸酶1在多种免疫细胞发育和炎症反应中具有重要调控作用。最近,研究组与首医佑安医院教授闾军和中国医学科学院动物研究所教授张连锋合作研究发现,Wip1对Th9细胞的发育分化及小鼠过敏性哮喘发病过程发挥重要作用。

该论文入选本期杂志的“Editor's choice”。杂志主编Donald
Leung博士发表题为“Turning into bad Th2
cells”的述评,称该研究阐明哮喘患者由于反复受到过敏原刺激,无论气道局部还是外周血均存在已分化的Th2细胞。哮喘患者的CD4+T细胞的STAT1磷酸化信号通路受损,同时深入挖掘了SOCS3基因活性增高是引起STAT1通路受损的原因。同时提示基于IL-27的干预措施将来应该更多地考虑用于过敏性疾病的预防,而不是治疗。

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他们的研究发现,Wip1基因缺失的T细胞发育分化为Th9细胞及其产生IL-9的能力显著缺失。分子机制研究证明,Wip1主要通过JNK-c-Jun/c-Fos分子通路直接影响Th9细胞的分化和IL-9的表达。过敏性哮喘小鼠实验模型结果证明,Wip1基因缺失小鼠的肺部浸润的嗜酸性粒细胞的比例和数目显著减少,肺部病理程度显著减轻。重要的是,在过敏性哮喘小鼠模型诱导过程中,使用Wip1抑制剂可以显著降低小鼠的过敏病理变化。该研究表明,Wip1可能作为一个治疗过敏性哮喘或其他过敏性疾病的重要药物靶点,Wip1抑制剂对治疗Th9介导的相关疾病具有潜在的临床应用前景。

m6A 是RNA中最丰富、分布最广泛的RNA修饰。2011年,m6A
RNA去甲基化酶FTO的发现,让人们重新开始关注RNA甲基化修饰在生理上的作用。近期研究发现,在胚胎干细胞中敲除m6A甲基化酶METTL3后,在诱导分化条件下,ESC仍持续高表达多潜能相关基因,无法上调分化相关基因的表达,使ESC一直处于多潜能化阶段。与ESC分化类似,Naïve
T细胞可在体内/外特定分化条件下分化为不同的T细胞亚群,但m6A在T细胞稳态和分化中的作用仍然未知。

在这项研究中,研究人员通过构建CD4-Cre
Mettl3fl/fl条件性敲除小鼠系统性地研究了N6-腺苷甲基化修饰调控T细胞稳态的分子机制。该研究发现,分选的Naïve
CD4 T细胞在体外相应的细胞因子诱导下,KO小鼠来源的Naïve
T细胞分化为Th1和Th17细胞的比例显着下降,分化为Th2细胞的比例显着上调,而Treg细胞比例几乎没有变化。且在将KO小鼠CD4+CD25-CD45RBhi
naïve
T细胞转输至RAG2-/-小鼠体内后,无法诱导小鼠慢性肠炎。对转输至RAG2-/-小鼠体内的细胞进行分析发现:1)
KO小鼠Naive T细胞可在RAG2-/-小鼠体内长期存活 转输的KO小鼠Naive
T细胞无法进行稳态增殖和分化,始终维持Naive T细胞状态 。

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