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二月 11th, 2020  |  教育时评

据4月24日泰国英文主流报纸《曼谷邮报》头版头条报道,泰国朱拉隆功大学医学院近日宣布,他们使用“杀手细胞(killer
cells)”治疗急性白血病取得积极效果。该方法是免疫疗法的一部分。
该校专家称,研究团队去年应用该方法对5名急性骨髓白血病患者进行了实验,其创新之处在于通过成功增加“杀手细胞”的数量,达到足以杀死患者血液中的癌细胞的目的。
“杀手细胞”天然存在于免疫系统之中,它会在人体内不断“巡视”,寻找不规则的细胞,并在这些不规则细胞演变成癌症之前将其杀死。可惜血液中的“杀手细胞”数量非常有限,通常仅占体内白细胞的5%至10%。要达到治疗效果,就必须增加“杀手细胞”的数量。
免疫治疗研究小组负责人表示,他们通过使用捐赠者的“杀手细胞”样本培养出所需的“杀手细胞”量。这些“杀手细胞”可以安全地用于患者,因为它们没有被其他细胞污染,也没有被内毒素或细菌源的毒素污染。目前,他的团队还在观察患者的恢复程度。朱拉隆功大学医学院院长表示,“我们想告诉人们这个好消息,这是癌症治疗的第一步”。自1999年以来,癌症一直是导致泰国人死亡的第一大原因。这项研究为泰国采用新的治疗方法铺平了道路。
研究还表明,“杀手细胞”擅长治疗急性骨髓性白血病,但在治疗固体肿瘤上效果较差。

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【全新疗法引起癌细胞自我毁灭而不会影响正常细胞】阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家发现了第一个可以直接使癌细胞自杀的化合物,同时也挽救了健康细胞,避免损伤。在今天的癌细胞问题中描述的新的治疗方法主要是针对急性骨髓性白血病细胞,但也可能攻击其他类型的癌症。

美高梅mgm7991官方网站 ,医学博士亚历杭德罗古铁雷斯(Alejandro Gutierrez)在波士顿儿童医院(Boston
Childrens
Hospital)的奖学金期间接受白血病治疗,十多年后仍然困扰着他。一名15岁男孩死于他所服用毒品的毒性;另外两名患者在白血病复发后才进行整个治疗。这确实引起了对现状的深深挫败,古铁雷斯回忆道。从那时起,它激励了我在实验室里所做的一切。

骨髓穿刺显示急性髓性白血病。几个爆炸有奥尔棒。图片来源:维基百科

“我们希望通过直接导致癌细胞自我毁灭,我们正在开发的目标化合物将比目前的抗癌治疗方法更有效,”生物化学和医学副教授即该研究的资深作者Evripidis
Gavathiotis博士说。
“理想情况下,我们的化合物将与其他治疗方法相结合,以更快,更有效地杀死癌细胞,并减少不良反应,这是标准化学疗法的常见问题。”

Gutierrez现在是血液学/肿瘤学部的研究员,他的任务是弄清楚为什么白血病治疗会治愈一些患者,而不是其他患者。在今天的癌症细胞问题中,他和15位同事报告了两个重要方面的进展:他们阐明了白血病细胞如何对药物产生抗药性,他们描述了两种药物联合使用可以如何克服这种阻力,为成千上万的人提供新的希望。患有白血病的儿童和成人

在蒙特利尔大学免疫学和癌症研究所发现了一种参与抗白血病药物作用的分子过程。虽然这一发现在癌症细胞杂志上发表,但质疑肿瘤学的核心原则,也有望在不久的将来开发有效的治疗方法。

所有新型白血病病例中,有近三分之一的抗逆转录酶治疗患者,每年造成超过10,000名美国人死亡。患者的存活率几十年来一直保持在30%左右,所以迫切需要更好的治疗方法。

血液的癌症

由IRIC的干细胞研究单位分子遗传学首席研究员Guy
Sauvageau博士领导,IRIC研究专注于急性髓性白血病,这是成人中最常见的白血病类型。一个癌症,在源自血液干细胞,AML一年罢工超过2,000加拿大人,是白血病的最致命的形式。即使在化疗和骨髓移植后,具有某些遗传特征的个体的预期寿命也不到三年。

新发现的化合物通过触发细胞凋亡来防治癌症,这是一个重要的过程,该过程会使身体去除不必要的或发生故障的细胞。例如,胚胎发育过程中细胞凋亡修复了多余的组织,一些化疗药物通过破坏癌细胞中的DNA间接诱导细胞凋亡。

儿童和青少年中最常见的癌症形式,白血病影响血液和骨髓,大多数血细胞都是由血液和骨髓制成的。有许多类型的白血病,以不同的方式影响不同的血细胞,但它们都是从导致细胞快速生长的基因突变开始的。随着白血病细胞的繁殖,它们挤出正常细胞,阻止它们在体内发挥作用。除非成功治疗,否则白血病可导致贫血,严重疲劳,免疫系统瘫痪,最终导致死亡。

测试了5,000种药物

凋亡发生在BAX-细胞中的“执行蛋白”被细胞中的“促细胞凋亡”蛋白激活时。一旦激活,BAX分子就在寄居在线粒体,并在线粒体中产生能量的细胞部分中发生致死孔。但是,癌细胞经常会设法防止BAX杀死它们。它们通过产生大量抑制BAX和激活它的蛋白质的“抗凋亡”蛋白来确保其存活。

近几十年来,在治疗白血病方面取得了稳步进展。今天,约64%的患者 –
约80%的儿童 – 在诊断后活了五年或更长时间。但有些患者对治疗反应不佳。

在发现新的治疗途径之前,Sauvageau博士及其团队首先面临着识别与髓样白血病相关基因的巨大任务。他们与魁北克白血病细胞库的研究人员,尤其是UdeM医学院的教授JoséeHébert一起工作,他们能够对近700名急性髓性白血病患者的基因谱进行测序。然后,他们测试了大约5,000种药物对影响这些患者的各种形式的髓样白血病的影响,这些患者的细胞在体外生长。

Gavathiotis博士说:“我们的新颖化合物通过与BAX激活位点的高亲和力结合来复活癌细胞中被抑制的BAX分子。
“然后BAX便可以发挥作用,杀死癌细胞,同时保持健康的细胞不受损害。”

我们对这些患者的治疗方法是提高治疗强度。我们基本上将孩子带到死亡的边缘,然后让他们康复,古铁雷斯说。这种做法让我们走了很长的路,但我认为我们现在已经达到了极限。

“重要的是要了解骨髓性白血病和淋巴细胞白血病是大约20种不同遗传疾病的组合,”Sauvageau解释说。“我们所谓的’白血病’实际上是由这些疾病引起的一组症状。因此,我们不得不在几种AML亚型上测试这5000种药物,以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”

Gavathiotis博士是“自然”杂志2008年度报告的主要作者,首先描述了BAX激活位点的结构和形状。他曾经寻找能够强力激活BAX的小分子,以克服癌细胞对细胞凋亡的抵抗力。他的团队最初使用电脑来筛选超过一百万种化合物,以揭示具有BAX结合潜力的化合物。最有希望的500种化合物

破解抗药性之谜

所测试的药物不是专门用于治疗白血病,而是代表用于治疗人类疾病的药物治疗的范围。他们的效果在携带急性髓性白血病基因的小鼠细胞和人体细胞上进行了测试。比较每种药物对每种AML亚型的影响的表格通过基因测序提供了见解,该基因测序揭示了不同类型的AML之间异常的相似性,以及某些药物作用于某些AML亚型而不是其他亚型的原因。

  • 其中许多是由Gavathiotis博士团队新合成的,然后在实验室中进行评估。

要超越这个极限,就需要打开耐药性的神秘面纱,大约20%的白血病患儿会出现这种神秘感

因此,Sauvageau博士及其团队能够确定所测试的几种分子通过组合起作用对各种AML亚型具有互补作用,从而可以进行更有效的治疗。

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。主要作者丹尼斯·雷纳(Denis Reyna,MS博士生)说:“被称为BTSA1(BAX
Trigger Site Activator
1的简称)的化合物被证明是最有效的BAX激活剂,当加入到几种不同的人类急性骨髓性白血病细胞系中时,引起快速和广泛的凋亡。在加瓦西奥蒂博士的实验室。接下来的研究人员在高危急性骨髓性白血病患者的血液样品中测试了BTSA1。引人注目的是,BTSA1诱导患者的急性骨髓性白血病细胞凋亡,但不影响患者健康的造血干细胞。

  • 探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。超过50%的成年人。这是白血病仍然死亡的最大原因。

Mubritinib:一种很有前景的药物

最后,研究人员通过将人类急性骨髓性白血病细胞移植到小鼠中来产生急性骨髓性白血病的动物模型。把BTSA1给予一半的急性骨髓性白血病模型小鼠,而另一半则作为对照组。平均而言,BTSA1处理的小鼠比对照小鼠存活时间明显更长,43天的BTSA1处理的急性骨髓性白血病小鼠在60天后存活,并且没有显示急性骨髓性白血病的迹象。

像众所周知的微生物抗生素抗性问题一样,白血病的耐药性正在发挥作用。当患者开始治疗时,药物通常会杀死大部分白血病细胞。然而,偶然的机会,少数细胞可能具有使其不受药物影响的基因突变。由于自然选择

其中一种药物Mubritinib,一种调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂,最初是为治疗乳腺癌而开发的,具有特别的前景。“我们观察到Mubritinib对AML的某些亚型具有治疗效果,而且几乎没有有效的治疗方法,”Sauvageau解释说,并补充说该药物对小鼠没有毒性,对人体细胞毒性很小。

重要的是,用BTSA1治疗的小鼠没有显示毒性的证据。

  • 适者生存 –
    这些抗性细胞繁殖,取代了他们脆弱的兄弟,并最终使该药物无用。

Mubritinib随后在IRIC进行了修改,然后获得专利。一家大型制药公司获得了许可证,并与IRIC签署了一项协议,动员一大批研究人员,旨在加速AML的临床试验。

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。Gavathiotis博士说:“BTSA1激活BAX并引起急性骨髓性白血病细胞凋亡,同时保护健康细胞和组织

可能是因为癌细胞被引发凋亡。他指出,他的研究发现,来自患者的急性骨髓性白血病细胞与健康人的正常血细胞相比具有显著更高的BAX水平。他说:“在急性骨髓性白血病细胞中可以获得更多的BAX,”他解释说,即使是较低的BTSA1剂量也会引发足够的BAX激活,导致凋亡,同时保护含有低水平或根本不存在BAX的健康细胞。

计划要求Gavathiotis博士及其团队在对其他类型癌症的动物模型进行测试时,看看BTSA1是否会显示出类似的效果。(sunshine2015
206990 )

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。在少数情况下,从第1天开始就出现耐药性,因为所有白血病细胞都已经配备了抗性基因。当你看到其中一个案例时,它会非常引人注目,古铁雷斯说。对治疗没有任何反应。

重温华宝效应

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。到目前为止,这在分子水平上如何发生仍然是一个难题。什么特定的遗传变化赋予白血病细胞抗性,这些变化如何使他们摆脱毒品?为了解决这个问题,Gutierrez和他的同事专注于儿童白血病治疗的主要支柱之一,一种叫做天冬酰胺酶的药物,以及它对一种叫做天冬酰胺的氨基酸的影响。

在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时,Sauvageau博士的团队偶然发现了另一个意外的发现。他们观察到Mubritinib通过阻止肿瘤细胞的氧化磷酸化

芦笋和氨基酸

  • 即其氧合作用而导致AML亚组中癌细胞的死亡。

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。天冬酰胺(首先从芦笋汁中分离出来)是人类细胞用作构建块的20种氨基酸之一,用于构建能够完成大部分生命事务的蛋白质。虽然必须从饮食中吸收,完全形成某些氨基酸,但天冬酰胺是正常的健康细胞可以从其他分子构建的氨基酸。但由于原因尚不清楚,白血病细胞通常无法做到这一点。他们必须从血液中吸收天冬酰胺。

“我们一直认为,无论癌症的类型如何,肿瘤细胞都很少使用OXPHOS,并且在没有氧气的情况下产生大部分能量,”Sauvageau博士解释说。“然而,我们的工作表明氧化磷酸化存在于某些细胞中,并且这些细胞利用这一过程产生能量并增殖。如果OXPHOS被阻断,它们就会死亡,”他补充说。

探索耐药性之谜白血病最辛苦案例的新希望美高梅mgm7991官方网站。这就是天冬酰胺酶的用武之地。天然酶,它可以分解血液中的天冬酰胺。由于缺乏这种重要的氨基酸,大多数白血病细胞死亡,而正常细胞基本上不受影响。因此,在过去的40年中,天冬酰胺酶越来越多地被用作治疗白血病的药物。

这一发现为生物化学中的Warburg效应增加了澄清,甚至是一个警告。接受作为肿瘤学的基本原理,沃伯格其发现者和诺贝尔奖在医学奥托后效果命名沃伯格-假设,癌症细胞产生它们的能量通过分解葡萄糖而不利用氧,并且这是一个重要特征癌症。

然而,不知何故,在古铁雷斯博士的儿科患者中,约有20%的白血病细胞存活天冬酰胺酶。怎么样?

Sauvageau非常乐观。他认为,基于这项研究的新药可以在未来两到三年内进入市场。#清风计划#

寻找抗性基因

为了找到答案,Gutierrez在波士顿儿童医院,Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的合作者的帮助下开展了一项雄心勃勃的研究。该论文的第一作者是来自德国汉诺威医学院的访问学者Laura
Hinze。Hinze于2017年秋季来到波士顿儿童俱乐部,打算只逗留几个月。但该项目结果非常好,因此我认为留下并完成它是有道理的,她说。

Gutierrez-Hinze团队将称为CRISPR的基因编辑技术应用于一组对天冬酰胺酶具有抗性的人类白血病细胞。他们一个接一个地淘汰了所有细胞的基因。接下来,他们测试了基因改变的细胞,看看哪些细胞现在被药物杀死了。通过这种方式,他们确定了导致抗药性的基因。

他们发现耐药性白血病细胞通过蚕食细胞内的蛋白质来克服血液中天冬酰胺的缺乏,将它们分解以释放出这种稀缺的氨基酸。

正如骆驼的驼峰提供了动物在食物稀缺时可以吸收的脂肪储存,白血病细胞将自己的蛋白质作为资源来处理如果它们正在挨饿并且需要更多的构建块,古铁雷斯说。为了治愈癌症,他们正在收获天冬酰胺。

清晨,深夜有140只老鼠

这一过程的关键是一种名为GSK3的酶,它通过关键信号通路控制细胞内蛋白质的分解。知道这一点给Gutierrez和Hinze一个想法:如果我们可以瞄准他的途径,理论上我们可以杀死白血病细胞,对正常细胞的影响最小。

为了验证这一理论,他们求助于Broad研究所的Florence
Wagner博士和Dana-Farber癌症研究所的医学博士Kimberly
Stegmaier,他开发了一种阻断GSK3作用的药物。

使用这种GSK3抑制剂,Hinze将抗药性白血病细胞注射到140只小鼠中,然后每天两次用不同药物治疗12天。她花了很多清晨和深夜治疗这些老鼠,古铁雷斯说。

Hinze将小鼠分成四组。一组没有得到治疗;第二个单独使用天冬酰胺酶;第三种是GSK3抑制剂,第四种是天冬酰胺酶和GSK3抑制剂。

结果令人震惊:前三组小鼠在治疗完成后很快就死了 – 在某些情况下 –
之前。但是,给予这两种药物的老鼠一起生活了四倍 –
如果治疗继续下去,可能会活得更久。

两个因素比一个好

古铁雷斯称这个实验是一个两个因素的戏剧性例子,这两个因素共同产生的影响既不能单独实现

  • 科学家称之为合成致死率。

单独使用天冬酰胺酶对抗性细胞没有任何作用,同样,单独的GSK3抑制剂对它们没有任何作用,Gutierrez说。但是当你把它们放在一起时,细胞已经死了。

同样重要的是,双药方案对小鼠的正常细胞几乎没有影响,这表明它可以作为一种治疗方法得到很好的耐受。

Gutierrez仍然每周花费大约一天治疗患者,他们急于测试这种双药治疗方法。他希望一旦获得人类版本的GSK3抑制剂就可以开展临床试验。一些制药公司已经在开发此类药物,但古铁雷斯无法说明何时开始试验。这很难预测,完全不受我们的控制,他说。但希望在不久的将来。

更广泛的含义

古铁雷斯希望这一发现将降低来自Dana-Farber
/波士顿儿童白血病的儿童对天冬酰胺酶的抵抗力。除此之外,他相信他的团队的方法将激励其他研究人员寻找抗其他白血病药物的原因,每一项新发现都会提高目前疗法无法帮助的患者的生存几率。

该发现还可以为通过目前治疗治愈的白血病患者提供毒性较小的替代方案。这很重要,因为一些白血病药物几十年后会产生严重的副作用。

有时你会完成整个事情,你的白血病会被治愈,然后五年,十年,二十年后你会有一个晚期效果

例如,心脏衰竭,古铁雷斯说。因此,对于治愈的患者,我希望这实际上能够替代一些标准治疗中毒性最大的因素。

最后,Gutierrez指出,该团队并不完全理解为什么双药治疗会严重打击白血病细胞,同时在很大程度上保留正常细胞。我们实际上对这个问题非常感兴趣,他说。如果我们能理解这一点,我认为这种方法很有可能在与白血病有关的许多其他类型的癌症中广泛使用。

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